质粒的5个特点_质粒的5个特点有哪些( 三 ) _百科达人

1.3 CAR-T 细胞治疗为例：为肿瘤治疗提供新的可能
肿瘤是免疫逃逸的结果：肿瘤免疫逃逸作用是指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖的现象。机体免疫系统具有免疫监视功能，当体内出现恶变细胞时，免疫系统能够识别并通过免疫机制特异地清除这些非己细胞，抵御肿瘤的发生发展。然而，恶变细胞在某些情况下能通过多种机制逃避机体的免疫监视，在体内迅速增殖，形成肿瘤。
传统的肿瘤的治疗方法包括手术、化疗、放疗、靶向治疗，这些传统的方法均有不同的局限性，只能推迟并不能阻止病情的发展。肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。这种疗法不仅效果好，而且还可以避免化药造成机体损伤。
肿瘤免疫治疗可以广义地分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类。非特异性的手段包括非特异性免疫刺激和免疫检验点阻断；特异性的方法包括各种肿瘤疫苗和免疫细胞疗法。其中免疫细胞疗法是指向肿瘤患者输注在体外培养扩增或者启动具有抗肿瘤活性的免疫细胞，通过增强机体抗肿瘤免疫能力达到治疗肿瘤的目的。
CAR-T 疗法开启肿瘤细胞免疫治疗新时代。过继性免疫细胞治疗共经历了 6 个代次。包括淋巴因子活化杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、细胞因子诱导杀伤细胞（CIK）、自然杀伤细胞（NK）、细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）、树突细胞（DC）、树突细胞-细胞因子诱导杀伤细胞（DC-CIK）、 CAR-T、T 细胞抗原受体（T cell receptor, TCR）。而 CAR-T 技术作为过继细胞治疗的最新技术，其治疗效果好，副作用低，被广泛推崇。CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell）全称为嵌合抗原受体 T 细胞。它是一种通过人体自身免疫细胞来杀死肿瘤的免疫治疗。CAR-T 技术发现于 1986 年，至今已有 30 多年历史。2012 年 7 岁白血病女孩埃米利的治愈，使 CAR-T 疗法引起了空前的关注。截至目前，全球共批准上市了 8 款 CAR-T 疗法产品。
CAR-T 疗法是一种利用人体自身免疫细胞对抗癌症的创新性体外 CGT 疗法。该疗法利用慢病毒（LV）等作为递送载体，将治疗用基因序列转移到 T 细胞基因组，使得病人的 T 细胞能特异性识别并结合肿瘤细胞，随后通过释放穿孔素等因子杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗的目的。该疗法还可形成记忆 T 细胞，为病人提供抗肿瘤的长效机制，有效延长了病人的生存率，甚至可能达到治愈的效果。
一个典型的 CAR-T 治疗流程，主要分为以下五个步骤：（1）分离：从癌症病人身上分离免疫 T 细胞。（2）修饰：用基因工程技术给 T 细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时启动 T 细胞的嵌合抗体，也即制备 CAR-T 细胞。（3）扩增：体外培养，大量扩增 CAR-T 细胞。（4）回输：把扩增好的 CAR-T 细胞回输到病人体内。（5）监控：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。
截至 2022 年 8 月，全球已有 8 款 CAR-T 产品获批上市，其中中国有 2 款；上市产品适应症均为恶性血液瘤，其中 6 款以 CD19 为靶点，2 款以 BCMA 为靶点。
嵌合抗原受体（CAR 结构）主要由细胞外单链抗体、跨膜区和胞内信号结构域组成。嵌合抗原受体Ｔ细胞通过体表嵌合抗原受体来靶向捕捉癌细胞体表的抗原，结合成功后，CAR-T 细胞释放细胞因子，通过穿孔素等对癌细胞进行靶向摧毁。
CAR-T 细胞疗法自开创以来，已经历过五代技术更迭，第二代在第一代的基础上增加了一个共刺激体，增强了 CAR-T 细胞的存活时间和治疗效果，是许多临床期 CAR-T 产品的模板。第三代产品在第二代基础上增加了第二个共刺激体，再次增强了 CAR-T 细胞的增殖和治疗效果。第四代和第五代产品都是通过直接或间接增加对于下游基因的表达或激活以达到增强治疗效果。
2 细胞基因治疗开启 CDMO 新领域2.1 细胞基因治疗 CRO/CDMO 与小分子药差异大
无论是在体外还是体内进行基因改造，基因治疗的三大共性步骤包括：核酸序列的设计与合成、将目标序列递送至细胞中（体内或体外）和工业化生产。基因治疗由于其复杂的技术机制、高门槛的工艺开发和大规模生产、严苛的法规监管要求、有限的产业化经验、差异化的适应症药物用量，相比传统制药更加依赖于研发和生产外包服务。基因治疗 CRO 和 CDMO 与传统制药差异大。与传统制药相比，基因治疗的生物学基础和治疗机制技术具有较强的前沿性和探索性，导致药物研发存在一定差异，具体为：1、基因治疗的靶点发现与成药研究均以基因功能研究为基础，目的基因的转导依靠包括多种病毒、非病毒载体在内的基因治疗载体，同时基因药物的核心亦为基因治疗载体；2、基因治疗的前沿性、复杂性、治疗精准性，使得适应症的药理、药效实验的疾病模型构建难度普遍高于传统制药；3、基因治疗药物的药代动力学、药效评价、安全评价体系较新，行业成熟经验远少于传统药物。因此，针对上述方面的专业 CRO 服务随着基因治疗产业的发展，预计逐步成为刚性需求。和传统药物 CRO 相比，基因治疗 CRO 除同样提供药理药效学研究、药代动力学研究、毒理学研究和临床研究阶段的相关服务外，还包括：1、目的基因的筛选、确认与功能研究；2、针对目的基因的模型构建；3、载体选择和构建。目前，基因治疗上市药物还较少，成熟开发经验不多，且鉴于基因治疗的特点，其临床转化与生命科学基础研究关联紧密，需深入解析基因功能，故基因治疗 CRO 服务现阶段多集中于临床前及更早期研究阶段，所服务客体为科研院所和新药公司的基因治疗先导研究。