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3. 茶碱
茶碱尤为便宜，几年前被广泛作为口服支气管扩张药使用。如今因其副作用明显，且吸入性β2受体激动药作为支气管扩张药疗效更好，而不再广泛使用。该药抑制气道平滑肌细胞磷酸二酯酶，进而增加cAMP ，从而发挥支气管扩张药的作用。但扩张支气管所需的剂量通常可引起副作用，主要是磷酸二酯酶抑制介导的。现在越来越多的证据表明低剂量的茶碱有抗炎作用。这些作用可能受不同分子机制调控。有证据表明，茶碱能够激活关键的核酶———组蛋白脱乙酰基酶-2 ，这是关闭激活的炎症基因的重要机制。
（1）临床应用
口服茶碱通常使用缓释制剂，每天1次或2次，因为血浆中茶碱浓度比使用常规茶碱药片更稳定。它可作为辅助的支气管扩张药用于重症哮喘，药物血浆浓度要求达到10~20mg/L ，尽管这种浓度经常与副作用相关。维持血浆浓度在5~10mg/L的低剂量茶碱，能增加ICS的疗效，在重症哮喘中特别有用。事实上，这些病人在茶碱撤药后可能导致哮喘控制的显著恶化。患者对低剂量茶碱的耐受性良好。第四代氨茶碱（一种可溶的茶碱盐）曾被用于治疗重症哮喘，但如今广泛被更高效和低副作用的高剂量吸入性短效β2受体激动药所替代。氨茶碱有时被用于处于重度发作期且短效β2受体激动药难治的病人中（通过缓慢的静脉注射）。
（2）副作用
口服氨茶碱吸收良好，主要在肝脏灭活。副作用与药物血浆浓度有关；测量血浆氨茶碱浓度对确定正确的剂量是有帮助的。最常见的副作用是恶心、呕吐和头痛。磷酸二酯酶的抑制导致了这些副作用。也可出现多尿和心悸。高浓度时，由于腺苷A1受体的拮抗作用，可能出现心律失常、癫痫发作和死亡。茶碱的副作用与药物血浆浓度有关，且在血浆浓度低于10mg/L 时很少有副作用。茶碱在肝脏中被CYP450 代谢转化，因此，阻断CYP450的药物可提高茶碱的血浆浓度，如红霉素和别嘌醇。其他一些药物也可通过另外的机制减少茶碱的清除，从而提高它的血浆浓度(表3) 。
表3 影响茶碱清除的因素

文章插图
控制性治疗
1. 吸入型糖皮质激素
吸入糖皮质激素是目前最有效的哮喘控制方法。早期使用吸入糖皮质激素已经革新了哮喘治疗的方法。
（1）作用方式
吸入糖皮质激素是哮喘治疗中最有效的抗炎药物，它能够降低炎症细胞数量及其在气道的活化。吸入型糖皮质激素能降低气道和痰中嗜酸粒细胞、气道黏膜活化的T淋巴细胞和肥大细胞的数量。因此，长期吸入糖皮质激素可以降低气道高反应性。
（2）临床应用
吸入型糖皮质激素是目前最有效的哮喘控制药，对各个年龄段和各种程度的哮喘患者均有益处。吸入型糖皮质激素通常每天给药2次，一些轻度患者每天1次也是有益的。吸入型糖皮质激素可迅速改善哮喘的症状，肺功能的改善则需要数天的时间。它们不仅有效地避免哮喘症状出现，如运动诱发哮喘和夜间的恶化，还能阻止哮喘急性发作。吸入糖皮质激素可减少气道高反应性，但最大效应出现在用药数月之后。早期治疗使用糖皮质激素可以抑制伴随慢性哮喘的气道不可逆的变化。停止糖皮质激素使用会使哮喘病情逐渐恶化，表明它能够抑制炎症和症状，但不能根本上治疗哮喘。吸入糖皮质激素目前作为治疗持续哮喘病人的一线疗法，但如果在低剂量下不能控制症状，通常在下一步治疗中需联合使用长效β2受体激动药。
（3）副作用
局部副作用包括嘶哑（发声困难）和口腔念珠菌病。大容积的吸入储物器装置明显减少了口腔念珠菌病的发病。曾担心ICS在肺内的吸收会出现全身性副作用，但许多研究表明吸入糖皮质激素全身性副作用不明显（图1）。推荐的最适剂量可能对血浆和尿的皮质醇浓度有一些抑制，但还没有确切的证据表明长期应用会影响儿童的生长发育和引起成人骨质疏松。事实上使用吸入型糖皮质激素能有效缩短所需口服糖皮质激素的疗程，从而减少糖皮质激素的全身副作用。

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