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登革热和登革出血热【登革热和登革出血热】黄玉仙
登革热（dengue fever）和登革出血热（dengue hemor rhagic fever）是由登革病毒（dengue virus）经蚊媒传播引起的急性虫媒传染病 。前者临床主要表现为高热、头痛、肌肉、骨关节剧烈酸痛、皮疹、淋巴结肿大、白细胞减少等，病死率低；后者以高热、休克、出血、皮疹、血液浓缩、血小板减少等为主要特徵，病死率高，是东南亚地区儿童住院和死亡的主要原因之一 。
基本介绍书名：实用内科学13版
作者：主编:陈灏珠
ISBN：978-7-117-11864-4
定价：136.00元
出版社：人民卫生出版社
出版时间：2009年09月
装帧：平装
作品目录【病原学】登革病毒属于黄病毒科黄病毒属（flavivirus），为有包膜的、单股正链RNA 病毒，呈哑铃形、桿状或球形，球形直径50nm 。登革病毒核心为RNA 与蛋白质组成的20 面立体对称的病毒颗粒，外层为糖蛋白组成的包膜 。病毒基因编码3个结构蛋白和7个非结构蛋白（NS） 。3个结构蛋白分别为E 蛋白（包膜蛋白）、C 蛋白（核衣壳蛋白）及M 蛋白（膜蛋白） 。E 蛋白含有中和抗原及病毒的种、属、型等特异性表位，可诱导机体产生中和抗体、血凝抑制抗体 。此外，E 蛋白还可能会引起抗体依赖的增强感染作用（ADE），与登革出血热的发生有关 。M 蛋白与病毒感染能力的强弱有关 。非结构蛋白功能尚不清楚，有资料表明NS1、NS3 具有免疫原性，在病毒免疫反应中起重要作用 。登革病毒可在乳鼠脑内和多种组织细胞中培养繁殖，其中以白纹伊蚊C6/36 细胞株最为敏感，是目前分离登革病毒常用的细胞株 。迄今，登革病毒可分为4个血清型，各型之间、与其他黄病毒属的病毒之间有交叉反应 。各型登革病毒均可引起登革出血热，其中以血清Ⅱ型最为常见 。登革病毒不耐热，50℃30分钟或100℃2分钟均可灭活；但耐乾燥和低温 。登革病毒对酸、脂肪溶剂媒、洗涤剂敏感，易被乙醚、0.65%甲醛、紫外线照射灭活 。流行病学（一）传染源患者和隐性感染者为主要传染源 。患者从发病前1日至发病后3日内传染性最强 。少数患者在热退后第3日还可从血液中分离到病毒，表明仍有传染性 。此外，蝙蝠、猴、鸟类和狗等动物体内可检测到登革病毒的抗体，提示这些动物可能都是登革病毒的自然宿主，从而有可能成为本病的传染源 。（二）传播媒介蚊虫是本病的主要传播媒介，其中伊蚊是传播登革病毒的主要蚊种，包括埃及伊蚊和白纹伊蚊 。埃及伊蚊分布範围较窄，主要在东南亚和我国南方沿海地区，如海南、广东、广西、台湾等省，其中以海南省分布最广，喜栖室内，是引起城市流行的主要传播媒介 。白纹伊蚊分布较广，尤以长江以南地区为普遍，常在室外活动，是引起农村和林区流行的主要传播媒介 。埃及伊蚊和白纹伊蚊常孳生于室内外的盛水容器或积水中，蚊卵耐乾燥，数月后仍具有活力 。从蚊卵孵出的幼蚊经10日发育后即可吸人或动物的血 。蚊虫叮咬染毒个体后，病毒在唾液腺繁殖8～10日后，当蚊再吸血时即可传播病毒，病毒也可在伊蚊的神经细胞中大量複製 。伊蚊受染后终生有传染性，并可经卵遗传给后代 。（三）易感性人类普遍易感 。在新流行区各年龄组均易感，但以青壮年发病者居多，年龄在20～40岁，临床上以登革热为主要表现 。如1999年我国福州市所发生的自新中国成立以来首次暴发流行的1649例登革热患者中，青壮年占76.11% 。而在地方性流行区发病者中，以儿童为多见，并且以登革出血热为主要表现 。机体一次得病后对同一亚型的免疫力可持续多年，但仍可感染另一亚型 。感染两种亚型后可获持久的免疫力 。（四）流行特徵本病呈世界性分布，尤其在热带和亚热带地区 。东南亚地区好发，其次是北非、非洲赤道地区、南非北部、澳洲、地中海地区、太平洋岛屿、加勒比海岛屿等地 。本病已广泛分布100 多个国家和地区，对25亿人健康构成危险 。据世界卫生组织估计，世界上每年约发生1亿例登革热，50万例登革出血热，25 000 人死亡，而且在亚、非、南美的热带地区发病率呈上升趋势，成为继疟疾之后最重要的热带病 。我国广东、海南等地区从1978年以来曾有过14次规模不等的登革热流行，1999年福州市发生Ⅱ型登革热流行 。2004年，浙江省慈谿市也发生了由泰国输入所引起的登革热暴发疫情，共发病83例，由登革热Ⅰ型病毒引起 。我国的流行病学资料表明，本病流行间隔时间约为3年，每次流行持续2～4年，并且地域有不断扩大之势 。本病系由蚊传播，故流行有一定的季节性，一般在每年的5～11月份，高峰在7～9月份 。发病机制病理（一）发病机制登革热和登革出血热的发病机制迄今尚未完全阐明 。登革病毒通过伊蚊叮咬进入人体后，在单核‐巨噬细胞系统增殖达一定数量后进入血液循环，形成第一次病毒血症 。继而再侵入单核‐巨噬细胞和淋巴组织中，複製后再释放入血液，形成第二次病毒血症 。登革病毒与血液中已存在的抗登革病毒抗体结合形成免疫複合物，并激活补体系统，引起血管通透性增加、血浆外渗，血液浓缩 。同时病毒可抑制骨髓，使血小板和白细胞减少，发生出血倾向 。该病的发病机制有两个学说 。第一种学说是抗体依赖增强作用 。血清学研究证实，登革病毒表面存在两种不同的抗原决定簇，即群特异性决定簇和型特异性决定簇 。群特异性决定簇为黄病毒属（包括登革病毒在内）所共有，其产生的抗体有助于登革病毒感染的发展，称增强性抗体；型特异性决定簇产生的抗体具有较强的中和作用，称中和抗体，能中和同一型登革病毒的再感染，对异型病毒也有一定中和能力 。再次感染同一型病毒时，血清中增强性抗体活性弱，而中和抗体活性强，足以中和入侵病毒，则病毒血症迅速被清除，患者可不发病，反之，若再次感染异型病毒时，体内增强性抗体活性强，可促进病毒在单核‐巨噬细胞中大量複製，出现抗体依赖性感染增强现象（antibody dependent enhancement，ADE） 。此时病毒抗原与抗体形成免疫複合物，后者与单核‐巨噬细胞表面的Fc 受体结合，使这些细胞被激活并释出可裂解补体C3 的蛋白酶、凝血活酶和血管通透因子，引起血管通透性增加、血浆外渗、血容量减少，导致血液浓缩和休克 。活化的凝血系统可引起播散性血管内凝血（DIC），加重了休克；登革病毒抗原可与有病毒受体的血小板相结合，登革病毒抗体再与血小板上的病毒抗原结合，均导致血小板聚集、破坏，引起血小板减少及患者骨髓被抑制，使血小板生成减少，各系统易于出血 。有人发现Ⅱ型登革病毒株有多个与抗体依赖性感染增强现象有关的抗原决定簇，而其他型病毒株则无这种增强性抗原决定簇，故Ⅱ型登革病毒比其他型病毒易引起登革出血热 。第二种学说认为与感染病毒的毒力、变异有关 。通过对塔希提、斐济等太平洋岛屿的流行病学观察，发现不少初次感染的登革热患者也出现登革出血热临床经过，患者的血清反应也属初次感染类型，且儿童占多数，这提示登革病毒有可能通过变异产生毒力更强的病毒株，从而引起登革出血热的发生 。各型登革病毒均可引起登革出血热，其中以血清Ⅱ型病毒引起病变最为明显，Ⅲ型和Ⅳ型次之，Ⅰ型相对较轻 。此外激活的T 细胞本身亦可释放一系列细胞因子，如IL‐2、IFN‐γ、组胺、过敏素C3a、C5a 等，可引起感染加重、休克、循环衰竭和出血等表现 。（二）病理变化1﹒登革热本病肝、肾、心和脑均有退行性变 。心内膜、心包、胸膜、腹膜、胃肠黏膜、肌肉、皮肤及中枢神经系统有不同程度的出血 。皮疹中小血管内皮肿胀、血管周围水肿及单核细胞浸润 。瘀斑中广泛血管外溢血 。2﹒登革出血热本病的主要病变为全身血管损害引起的血管扩张、充血，导致出血和血浆外渗 。消化道、心内膜下、皮下、肝包膜下、肺及软组织出血 。内脏小血管及毛细血管周围出血、水肿及淋巴细胞浸润，肝脾及淋巴结中的淋巴细胞及浆细胞增生，吞噬现象活跃，肺充血及出血，间质细胞增多，肝实质脂肪变并有灶性坏死，汇管区有淋巴细胞、组织细胞及浆细胞浸润 。肾上腺毛细血管扩张、充血及灶性出血，球状带脂肪消失，有灶性坏死 。骨髓示巨核细胞成熟障碍 。【临床表现】潜伏期2～15日，平均为6日左右，其长短与侵入的病毒量有一定关係 。（一）登革热典型病例常见的症状有：1﹒发热起病大多突然，体温迅速达39℃以上，一般持续2～7日，然后突然降至正常，热型多不规则，部分病例于病程的第3～5日体温降至正常，1日后又再升高，呈双峰热型或马鞍热型 。儿童起病缓慢，热度也较低 。发热时伴有头痛、背痛和肌肉关节疼痛（故曾有“断骨热”之称），眼眶痛，眼球后痛（眼球转动时尤甚）等全身症状 。尚有感觉过敏、噁心、呕吐、腹痛、胃纳不佳、腹泻和便秘等消化道症状 。颜面和眼结膜常显着充血，颈及上胸皮肤潮红 。发热期可出现相对缓脉，严重者疲乏无力，呈衰竭状态 。2﹒皮疹于发病后2～5日出现，初见于掌心、脚底或躯干及腹部，渐次延及颈和四肢，部分患者亦见于面部 。可为斑丘疹、麻疹样皮疹、猩红热样皮疹、红斑疹，压之褪色，稍有瘙痒，偶诉奇痒 。也有在发热最后1日或在热退后，于脚、腿背后、踝部、手腕背面、腋窝等处出现细小瘀斑，1～3日内消退，短暂遗留棕色斑 。皮疹持续3～4日，一般与体温同时消退，但也有体温下降后皮疹反见明显者 。退疹后无脱屑、色素沉着 。3﹒出血于发病后5～8日，25%～50%病例可出现不同部位、不同程度的出血 。如鼻出血、皮肤瘀点、胃肠道出血、咯血、血尿、阴道出血等 。4﹒淋巴结肿大全身淋巴结可有轻度肿大，伴轻触痛 。5﹒其他可有肝肿大，脾大不常见 。病后患者常感虚弱无力和抑郁，完全恢复常需数周 。轻型登革热类似流感，短期发热，全身疼痛轻，皮疹少或无疹，常有淋巴结肿大，易漏诊 。重型登革热于病程第3～5日，出现头痛、噁心、呕吐、意识障碍，呈脑膜脑炎表现或有些表现为消化道大出血和出血性休克 。本型常因病情发展迅速、因中枢性呼吸衰竭和出血性休克而死亡 。併发症主要有：1﹒急性血管内溶血有G‐6‐PD 缺乏的患者，得病后如早期套用抗疟药或退热药者，可出现黄疸、酱油样尿、贫血等临床表现，少数患者可发生急性肾功能衰竭等，发生率为1% 。2﹒精神异常个别患者病程中可出现烦躁不安、妄想、乱叫等精神障碍症状，类似精神分裂症 。病情恢复后，神志多可恢复正常 。3﹒急性肝炎部分患者可出现肝肿大，血清肝酶升高，而血清胆红素异常较为少见 。病情恢复后，肝功能可完全恢复正常 。（二）登革出血热在疾病开始的2～5日，具有典型登革热症状，包括发热、头痛、背痛和肌肉关节疼痛、呕吐、腹泻、颜面和眼结膜常显着充血，颈及上胸皮肤潮红等 。瘀点出现于第2～3 病日，常见于面部前额或四肢远端，斑丘疹少见 。束臂试验在瘀点出现前即呈阳性 。腹部可有肝肿大及压痛 。在热退前、后的1～2日，病情突然加重 。出现：1﹒休克一般发生于病程第4日（2～5日），持续12～24小时，患者烦躁不安，四肢厥冷，脸色苍白，皮肤出现花纹，体温下降，呼吸快而不规则，脉搏细弱，脉压进行性缩小，血压下降甚至测不出，病程中还可出现脑水肿，偶有昏迷 。若不及时抢救，4～10小时死亡 。2﹒出血出血倾向严重，有鼻出血、皮肤出现大批瘀斑，呕血、便血、咯血、血尿、阴道出血，甚至颅内出血等 。常有两个以上器官出血，出血量大于100ml 。【实验室检查】（一）一般常规检查登革热患者的白细胞总数自病程第2日起即有明显减少，第4～5日降至最低，可低至2 ×109/L，退热后1周血象恢复正常 。中性粒细胞也可减少，并有明显核左移现象，可见少量异常淋巴细胞，血小板减少 。登革出血热患者的白细胞总数正常或增多，后者见于严重病例及有继发感染者，一般在10 ×109/L 以上，高者可达（20～40）×109/L 。血小板减少，50%轻型病例和90%的休克病例血小板<100 ×109/L，最低可在10 ×109/L 以下 。尿检可有少量蛋白、红细胞、白细胞或管型 。（二）病毒分离取患者急性期（病程1～3日）的血清接种于C6/36 白纹伊蚊传代细胞中，进行病毒分离，阳性率高达60%～80% 。分离病毒后须经特异性中和试验或血凝抑制试验加以鉴定 。Yamada 等曾对39例确诊为登革病毒感染的82 份血清进行病毒分离，发病5日内的32 份血清标本中有28 份分离到病毒，热退前3日阳性率达100%，热退前1～2日的13 份血清样本中有10 份阳性，并且与PCR 方法比较，血清分型也相一致，提示病毒分离除了是确诊本病的黄金标準外，而且在疾病早期，具有较高的敏感性 。（三）血清免疫学检查包括补体结合试验、中和试验或血凝抑制试验等 。血凝抑制试验的灵敏性较高，中和试验最具特异性 。血凝抑制试验单份血清效价>1 ∶1280或双份血清效价递升4倍以上可确诊 。目前国内常用捕捉Ig M 抗体ELISA 法（MAC‐ELISA 法）检测特异性 Ig M 抗体 。Ig M 抗体在初次感染及二次感染均可产生，初次感染者Ig M 比二次感染者增加很多 。Ig M 在发病5日后阳性率为80%，10～20日时Ig M 阳性率为99%，一般维持2～3个月，以后效价明显下降 。故MAC‐ELISA法检测Ig M 抗体阳性者可推论近期有过登革病毒感染 。（四）PCR 方法目前可用萤光定量PCR 方法来检测登革病毒RNA，在病毒感染后5～6小时即可诊断，在病毒感染2日内即可对病毒进行分型，具有敏感性高、特异性强、检测时间短等优点，可用于本病的快速、早期诊断 。但由于PCR 检测易出现假阳性，因而套用PCR 检测登革病毒在我国并未广泛用于临床 。（五）其他在登革出血热病例中尚可见血液浓缩，出、凝血时间延长，血清天冬氨酸氨基转移酶（穀草转氨酶）升高，凝血酶原时间延长，电解质紊乱，血白蛋白降低，代谢性酸中毒等 。各种凝血因子轻度降低，纤维蛋白原减少，纤维蛋白原降解物轻至中度增加 。半数以上的休克病例有DIC 表现 。【诊断和鉴别诊断】根据流行病学、临床表现及实验室检查等进行综合分析，凡在流行区或到过流行区，在流行季节有突然起病，发热，剧烈肌肉、骨关节痛，颜面潮红，相对缓脉，浅表淋巴结肿大，热后2日出现皮疹、白细胞和血小板减少等症状者，应考虑为登革热 。早期面部及四肢出现明显瘀点或瘀斑，束臂试验阳性并迅速出现休克，有明显出血者对登革出血热的诊断有重要参考价值 。WHO 诊断登革出血热的标準为：①典型登革热的症状；②明显出血现象；③血小板下降（≤100 ×109/L）；④入院时血细胞比容较恢复期增加20%以上；⑤病毒分离和血清学检测为确诊的主要依据 。以往未患过本组病毒疾病，血清学试验抗体效价较高，或恢复期抗体效价有4倍以上升高者，均有助于诊断 。登革热需与流行性感冒、黄热病、钩端螺旋体病、斑疹伤寒、伤寒、疟疾、麻疹、猩红热、药疹等鉴别 。登革出血热需与流行性出血热、脑膜炎双球菌败血症、立克次体病等相区别 。基孔肯雅（Chikungunya）病毒亦属于虫媒病毒，可引起登革热样临床表现，但病情一般较轻 。鉴别主要有赖于病毒分离和血清学试验 。【预后】登革热为一自限性疾病，预后良好，病死率低于1% 。老年人有动脉硬化者及严重出血者的预后较差 。登革出血热有较高的病死率，尤其是出现休克者，病死率可高达10%～40%；如休克或出血处理得当，则病死率可降至5%～10% 。登革出血热与登革热不同，恢复迅速而完全，很少有后遗抑郁和软弱者 。血小板低于50 ×109/L者，应警惕有发生大出血可能，脉压减少为休克的预兆 。【治疗】登革热和登革出血热无特效疗法，主要採用综合治疗措施 。急性期患者宜卧床休息，恢复期时不宜过早活动，饮食以流质或半流质为宜，食物应富于营养并容易消化 。高热患者以物理降温为主，解热镇痛药宜慎用，因此类药物易引起患者大量出汗，加重血液浓缩及诱发休克，对G6PD 缺乏患者可诱发溶血 。高热不退和中毒症状严重者，可短期适量使用肾上腺皮质激素或加用亚冬眠疗法，也可酌情静脉输液，每日1000～1500ml，但需注意防止脑水肿 。登革出血热有休克、出血等严重症状，需积极处理 。休克者应及时补充血容量，可选用右旋糖酐、平衡盐液、葡萄糖盐水等，首次液体300～500ml，应快速静脉输入，必要时可输血浆或加用血管活性药物（参见本章第十九节“流行性出血热”），但不宜输全血，以免加重血液浓缩 。大出血患者应输新鲜血液、血小板 。上消化道出血者，可用奥美拉唑等，严重者可用冰盐水或去甲肾上腺素稀释后灌胃或内镜直视下止血 。对子宫出血者，可用宫缩剂 。有脑水肿者，用20%甘露醇250ml 和地塞米松10mg 静脉滴注，抽搐者可用地西泮缓慢静脉注射 。抗病毒药物的套用，各家报导疗效不一，有待进一步的观察 。预防灭蚊、防蚊是预防登革热和登革出血热的主要措施，可参见第十三章第二节“疟疾”、本章第八节“流行性乙型脑炎”等相关内容 。灭蚊主要在于消灭蚊虫孳生地，伊蚊常在小积水中产卵孳生 。如对盆、缸、罐、岩洞等进行翻盆、倒罐，填平洼地、疏通沟渠等 。喷洒各种有机磷杀虫剂，把蚊虫的密度降到最低水平 。对可疑患者应进行医学观察 。患者应隔离在有纱窗纱门的病室内，隔离时间应不少于5日 。疫苗接种是预防登革热最有效的措施，但目前尚无安全、有效的疫苗供临床使用 。由于单价疫苗接种可能产生增强性抗体，有增加登革出血热发病率的可能性，故现今疫苗的研製大都为多价混合性疫苗 。目前世界上正在研製的疫苗种类包括：4 型混合的减毒活疫苗，已进入临床试验，显示出令人满意的免疫保护作用；多型亚单位疫苗、多型嵌合减毒活疫苗、登革热DNA疫苗等，已在动物实验中也显示出一定的保护作用 。参考文献1 .叶建杰，胡利明，褚邵杰.登革热流行病学概况.中国预防医学杂誌，2007，8（4）：506‐508 .2 .王建，洪文听，张复春.广州市三种血清型登革热患者临床特点对比分析.中国热带医学，2007，7（10）：1760‐1762 .3 .de Oliveira Poersch C，Pavoni DP，Queiroz MH，et al . 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