残留溶剂【残留溶剂】药品中的残留溶剂是指在原料药、辅料以及製剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物 。在原料药合成工艺中，选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如晶型、纯度、溶解速率等 。因此有机溶剂在药物合成反应中是必不可少和非常关键的物质 。当药品所含的残留溶剂水平高于安全值时，就会对人体或环境产生危害，因此对残留溶剂的控制已越来越受到人们的关注 。
基本介绍中文名：残留溶剂
外文名：Residual organic solvents
使用：原料药、辅料以及製剂生产中
常用检测方法：气相色谱法液相色谱法乾燥失重法
介绍：确定被测的有机溶剂
常用检测方法早期用来测定药品中残留溶剂的方法是乾燥失重测定法 。也就是通过加热过程中，样品的质量减失来测定残留溶剂的含量 。这种方法的最大缺点就是非专属性 。只能对其总量分析而无法对定性鉴别，而且水分也会干扰残留溶剂的测定 。分光光度法也通常利用特定溶剂和特定化学试剂的反应测定药品中的残留溶剂，虽然专属性尚可，但灵敏度较低 。目前，残留溶剂方法被气相色谱法所取代 。气相色谱法不但具有良好的分离能力和高灵敏度，特别是和药品中残留溶剂的複杂样品的分析 。推荐使用毛细管色谱柱-顶空进样系统，当然也可以使用普通填充柱，溶液直接进样方法 。对不宜採用气相色谱法测定的含氮硷性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可採用其它方法，如离子色谱法等 。测定残留溶剂应从以下几个方面考虑：确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、製备供试品溶液和对照品溶液、选择合适的进样方法和满足检测灵敏度要求的检测器，下面分别进行介绍：1、确定被测的有机溶剂根据製备工艺确定被测有机溶剂的範围 。通常应对製备工艺过程中使用的二类以上溶剂和重结晶用溶剂，以及根据工艺特点要求的其它溶剂进行残留量的研究 。建议对合成最后三步使用的三类溶剂也进行研究，这样能更好地对未知峰进行归属；对製剂过程中使用的有机溶剂也建议考察其残留情况，特别是缓、控释微丸包衣过程使用的有机溶剂更应引起注意 。残留溶剂的限度要求同ICH的规定 。2、选择合适的色谱柱按照相似相溶的原理选择色谱柱 。毛细管柱有极性柱、非极性柱、弱极性柱和中等极性柱 。填充柱有高分子多孔小球或涂渍适宜固定液的填充柱 。测定含氮的硷性有机溶剂时，由于普通气相色谱仪的不鏽钢管路、进样器衬管等对有机胺等含氮的硷性化合物具有较强的吸附作用，致使其检出的灵敏度降低 。通常採用弱极性色谱柱或经硷处理过的色谱柱分析含氮的硷性有机溶剂，如果採用胺分析专用柱进行分析，则效果更好 。3、供试品和对照品的製备顶空进样方法通常以水为溶剂，对于非水溶性的药物，可採用DMF、DMSO或其他适宜溶剂 。溶液直接进样方法用水或合适的溶剂溶解样品 。製备供试品的溶剂的选择应兼顾供试品和被测有机溶剂的溶解度，且所用溶剂应不干扰被测有机溶剂的测定 。水是首选溶剂，特别是顶空进样系统 。因为水中不含有机溶剂，故干扰较少，且在FID检测器上，以水为溶剂时，各残留溶剂的灵敏度最高 。当药物不溶于水时，可加入适当的酸或硷以增加药物的溶解度，最好选用不挥发的酸或硷 。以DMSO等为溶剂时，可加入一定量的水以增加检测的灵敏度，或用盐析的方法增加灵敏度 。测定含氮的硷性溶剂时，供试品溶液应不呈酸性，以免被测物与酸反应后不易汽化 。对照品的製备方法应与供试品的製备方法相同 。在申报资料中发现对照品（溶液）为直接进样，供试品则为固体直接顶空进样，供试品和对照品不但製备方法不同，而且进样方法和进样量也不同，无法进行比较 。提请申报单位注意 。4、供试品溶液和对照品溶液浓度的确定配製供试品溶液的浓度应满足定量测定的需要，一般供试品取样量在0.1～1g之间 。限度检查时对照品溶液的浓度可按规定的限度配製，定量测定时按实际残留量配製，浓度相差最好以不超过2倍为宜 。5、检测器的选择一般选用FID检测器，对含卤素的有机溶剂如氯仿等，採用ECD检测器可得到更高的灵敏度 。通常可根据药物溶剂的残留情况选择合适的检查方法 。当需要检查的有机溶剂数量不多，且极性差异较小时，可选择毛细管色谱柱-顶空进样-等温法 。当需要检查的有机溶剂数量较多，且极性、沸点差异较大时，可选择毛细管色谱柱-顶空进样-程式升温法；也可选择填充柱或适宜极性的毛细管柱直接进样法 。常见的气相色谱法有：直接进样法测定：採用填充柱，亦可採用适宜极性的毛细管色谱柱 。毛细管柱顶空进样等温法：本法适用于被检查的有机溶剂数量不多，并且极性差异较小的情况 。毛细管柱顶空进样程式升温法：本法适用于被检查的有机溶剂数量较多，并且极性差异较大的情况 。基本可以分成三类：直接进样气相色谱法，顶空气相色谱法和固相微萃取气相色谱法 。其中静态顶空气相色谱法为最常用的残留溶剂测定方法 。常见残留溶剂及其限度药品的残留溶剂基本可分为四类：第一类溶剂应避免使用 。该类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂 。因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及製剂生产中应该避免使用 。当根据文献或其他相关资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线，或者进行替代研究 。如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测 。第二类溶剂应限制使用该类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂 。此类溶剂具有一定的毒性，但和第一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响 。第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用该类溶剂属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%，因此建议可仅对在终产品精製过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究 。第四类溶剂是尚无足够毒性资料的溶剂这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但目前尚无足够的毒理学研究资料 。建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究 。随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入，将根据研究结果对其进行进一步的归类 。第一类有机溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂 。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂 。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的範围内，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm） 。第二类有机溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂 。按每日用药10克计算的每日允许接触量如下：2－甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2－三氯乙烯（80ppm）、1，2－二甲氧基乙烷（100ppm）、1，2，3，4－四氢化萘（100ppm）、2－乙氧基乙醇（160ppm）、环丁碸（160ppm）、嘧啶（200ppm）、甲醯胺（220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧杂环己烷（380ppm）、乙腈（410ppm）、二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N－二甲基甲醯胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、N，N－二甲基乙醯胺（1090ppm）、甲基环己烷（1180ppm）、1，2－二氯乙烯（1870ppm）、二甲苯（2170ppm）、甲醇（3000ppm）、环己烷（3880ppm）、N－甲基吡咯烷酮（4840ppm）、 。第三类有机溶剂是指对人体低毒的溶剂 。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据 。在无需论证的情况下，残留溶剂的量不高于0.5%是可接受的，但高于此值则须证明其合理性 。这类溶剂包括：戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、戊醇、乙醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚碸、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3－甲基－1－丁醇、甲基异丁酮、2－甲基－1－丙醇、乙酸丙酯 。除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产过程中还常用其他溶剂，如1，1－二乙氧基丙烷、1，1－二甲氧基甲烷、2，2－二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸 。这些溶剂尚无基于每日允许剂量的毒理学资料，如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性 。溶剂名称PDE值(mg/天）限度（%）溶剂名称PDE值（mg/天）限度（%）第一类溶剂（应避免使用）第三类溶剂(GMP或其他质量要求限制使用)苯0.020.0002乙酸50.00.5四氯化碳0.040.0004丙酮50.00.51,2-二氯乙烷0.050.0005甲氧基苯50.00.51,1-二氯乙烯0.080.0008正丁醇50.00.51,1,1-三氯乙烷15.00.15仲丁醇50.00.5第二类溶剂（应该限制使用）乙酸丁酯 50.00.5乙腈4.10.041叔丁基甲基醚50.00.5氯苯3.60.036异丙基苯50.00.5氯仿0.60.006二甲亚碸50.00.5环己烷38.80.388乙醇50.00.51,2-二氯乙烯18.70.187乙酸乙酯50.00.5二氯甲烷6.00.06乙醚50.00.51,2-二甲氧基乙烷1.00.01甲酸乙酯50.00.5N,N-二甲氧基乙醯胺10.90.109甲酸50.00.5N,N-二甲氧基甲醯胺8.80.088正庚烷50.00.51,4-二氧六环3.80.038乙酸异丁酯50.00.52-乙氧基乙醇1.60.016乙酸异丙酯50.00.5乙二醇6.20.062乙酸甲酯50.00.5甲醯胺2.20.0223-甲基-1-丁醇50.00.5正己烷2.90.029丁酮50.00.5甲醇30.00.3甲基异丁基酮50.00.52-甲氧基乙醇0.50.005异丁醇50.00.5甲基丁基酮0.50.005正戊烷50.00.5甲基环己烷11.80.118正戊醇50.00.5N-甲基吡咯烷酮5.30.053正丙醇50.00.5硝基甲烷0.50.005异丙醇50.00.5吡啶2.00.02乙酸丙酯50.00.5四氢噻吩1.60.016尚无足够毒性资料的溶剂四氢化萘1.00.011,1-二乙氧基丙烷四氢呋喃7.20.0721,1-二甲氧基甲烷甲苯8.90.0892,2-二甲氧基丙烷1,1,2-三氯乙烯0.80.008异辛烷二甲苯①21.70.217异丙醚甲基异丙基酮甲基四氢呋喃石油醚三氯乙酸三氟乙酸残留溶剂方法学验证残留溶剂检查属于样品纯度检查的範围，无论採用何种检测方法，均需要通过方法学研究验证方法的合理可行 。方法学验证主要包括以下几方面：1、专属性为了考察在其他成分（如检测所用的有机溶剂、可能残留的其他有机溶剂，主成分、其他杂质等）存在的条件下，採用的方法是否具有準确测定出待检测的残留溶剂的能力，需要进行此项研究 。2、检测限通常残留溶剂量较低，而每种溶剂的检测灵敏度又各不相同，为了考察所採用的方法能否将残留的少量或微量的有机溶剂检出，需要进行此项研究 。3、 定量限通常残留溶剂量较低，为保证测定方法的準确度和精密度，需要进行定量限的研究 。4、线性在配製对照品溶液时，对照品溶液浓度很难和规定的限度达到完全一致，当不一致时，需要通过标準曲线进行换算，残留溶剂量也需要通过标準曲线进行换算 。这种换算的前提是残留溶剂的浓度（或量）与色谱峰面积直接成正比关係，所以需要进行线性研究 。5、準确度残留溶剂量一般较低，为了保证检测结果能够代表产品的实际情况，建议进行方法的準确度考察，一般採用标準加入法来验证定量方法的準确性 。6、耐用性为考察测定条件发生细小变动时，测定方法和结果是否仍準确可靠，建议进行耐用性考察 。以上六个方面方法学研究的具体问题建议参见《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》 。