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三国鼎立建安二十五年（220年）正月，曹操病逝，其子曹丕袭位 。同年秋，曹丕将领梅敷派张俭请求孙权安抚接纳，南阳郡中五县的五千多户百姓也前来归附 。十月，曹丕代汉称帝，建国号“魏”，史称曹魏 。延康二年（221年）四月，刘备称帝，国号汉，史称蜀汉 。同年，孙权自公安迁都鄂州，改鄂州为武昌，并随即修筑武昌城 。曹丕称帝后，孙权便遣使请求成为魏的藩属，并将降将于禁等送回北方 。十一月，曹丕赐给孙权九锡，册封其为吴王、大将军、领荆州牧，节督荆、扬、交三州诸军事 。同年，刘备兴兵问罪，讨伐孙权 。孙权果断任命陆逊为大都督，迎击刘备，于次年的彝陵之战中大破蜀军，刘备逃回白帝城 。此战稳固了吴国统治下的荆州疆土 。受封吴王黄武元年（222年），曹丕发觉孙权并非真心归附，便举兵伐吴，三路出师 。魏军东路由曹休、张辽、臧霸出兵洞口，中路由曹仁出兵濡须坞，西路由曹真、夏侯尚、张郃、徐晃率军围攻南郡 。在东路，吴军作战不利；在西路，双方互有胜负；在中路，因吴将朱桓重创曹仁军，扭转了整个战局 。魏军战果不如预期，只得于次年全面引退 。同年十二月，孙权派太中大夫郑泉前往白帝城拜谒刘备，蜀、吴两国重新通好 。但孙权与曹丕之间仍有使节往来，至次年正式断绝关係 。黄武二年（223年）四月，刘备病逝 。之前，戏口守将晋宗杀死将军王直，率部下投降曹魏，被任命为蕲春太守，屡次侵犯吴国边境 。六月，孙权命将军贺齐等袭取蕲春，活捉晋宗 。同年十一月，蜀汉派中郎将邓芝来访 。次年夏，孙权派辅义中郎将张温访问蜀汉 。黄武四年（225年）十二月，鄱阳人彭绮率军反叛，攻陷周围数县，拥众数万 。同年，曹丕率军至广陵，孙权严设固守 。此时大寒，河面结冻，曹丕撤归 。黄武五年（226年）七月，孙权听闻曹丕病逝，乘机攻江夏，不克而还 。同年，交趾太守士燮去世，孙权分交州（治今越南北宁）置广州，分交趾（今越南河内东）、九真（今越南清化西北）、日南（今越南美丽）三郡为交州，以戴良为刺史；以苍梧（今广西梧州）、南海（今广东广州）、郁林（今广西桂平西）、合浦（今广西合浦东北）为广州，任命原交州刺史吕岱为刺史，士燮之子士徽起兵，自称交趾太守 。但不久后即被吕岱诱斩 。其后，孙权又将交州、广州合为交州 。黄武六年（227年）正月，吴国诸将平定彭绮叛乱 。黄武七年（228年）八月，“石亭之战”爆发，孙权命大都督陆逊督率诸将大败曹休 。登基为帝黄龙元年（229年），孙权于武昌（今湖北鄂城）登基为帝，建国号为吴，孙吴王朝正式建立 。割据辽东的公孙渊自从黄武七年（228年）后，便多次与孙权来往使者 。五月，孙权派使者出使辽东 。六月，与前来祝贺孙权登基的蜀汉使者陈震商议平分曹魏九州，并制定盟书 。九月，孙权下诏迁都建业，并命上大将军陆逊辅佐太子孙登董督军国事务，驻守武昌 。黄龙三年（231年），孙权派太常潘濬率军五万，以讨伐叛乱的五溪蛮夷 。嘉禾元年（232年），孙权派遣将军周贺等航海到辽东 。割据辽东的公孙渊自从魏明帝太和二年（228年）废叔继位后，便多次与孙权来往使者 。嘉禾二年（233年），公孙渊遣使向孙吴称臣，企图以孙吴为外应以叛魏 。孙权打算册封公孙渊为燕王，遭到顾雍、张昭等群臣反对，但孙权仍然派张弥、许晏等人携金玉珍宝立公孙渊为燕王 。公孙渊没想到孙权会如此看重自己，但认为孙吴远而曹魏近，害怕曹魏讨伐，又垂涎孙吴送来的珍宝，于是诱斩吴使，并将其首级献给魏明帝曹叡 。孙权忿恨公孙渊巧诈反覆，打算亲自率军前往征讨，后听从朝臣劝谏，才未出征 。